Frühe Neuzeit
Der große Stadtbrand im Jahre 1506 hatte den Mangel an Löschmöglichkeiten offenbart, was den Bau einer künstlichen Wasserversorgung bewirkte (die „Wasserkunst“ an der Dielenpader). Mit der Fertigstellung von Pumpstation und Leitungen im Jahr 1523 erhielt Paderborn sein erstes eigenes Leitungsnetz. 1571 hatte Paderborn etwa 5.400 Einwohner.
Im Zeitalter der Konfessionalisierung wurde die Paderborner Stadtbevölkerung mehrheitlich evangelisch, meist gegen den bischöflichen Landesherrn. Nach einem Aufruhr in der Domfreiheit (1528) kam es zu Fraktionierungen und mitunter bürgerkriegsähnlichen Revolten unter der Bevölkerung, die bis 1604 anhielten. Der neue Glauben fand 1555 auf Druck des Volkes hin erste gesetzliche Anerkennung. Mit Heinrich IV. bekannte sich kurzzeitig selbst der Fürstbischof zur neuen Konfession. Er ritt 1578 mit seiner Ehefrau in Paderborn ein. Mit seinem Tod 1585 setzte die „Gegenreformation“ ein, wofür das Domkapitel die Jesuiten nach Paderborn holte. Im „Kampf um Paderborn“ kam es 1604 zur Hinrichtung des protestantischen Bürgermeisters Liborius Wichert (alternativ Wickard oder Wichard) und die Stadt verlor ihre Selbständigkeit an den katholischen Fürstbischof. 1612 ist das Gründungsjahr des Theodorianums. Von 1613 bis 1618 entstand das heutige Rathaus im Stil der Weserrenaissance. 1614 gründeten die Jesuiten eine Universität, die bis zu ihrer Auflösung 1818 die älteste Universität Westfalens war. 1618 gab es in Paderborn nachweislich 300 brauende Bürger. Christian von Braunschweig raubte 1622 den Liborischrein und schmolz ihn ein (s. Pfaffenfeindtaler), nachdem dessen protestantische Truppen durch Verrat problemlos in die Stadt eindringen konnten. Fünf Jahre später (1627) wurden die Liborireliquien aber zurückgegeben. 1630 schrieb Friedrich von Spee im Paderborner Jesuitenkolleg die „Cautio Criminalis“ gegen den Hexenwahn.
Die Stadt erlebte im Dreißigjährigen Krieg insgesamt 16 Belagerungen und wurde durch Beschuss, Einnahmen und Plünderung mehrfach schwerstens in Mitleidenschaft gezogen. Unter Feldmarschall Carl Gustav Wrangel kam es 1646 zur Schleifung durch Hessische und Schwedische Truppen. Die Reparatur der Kriegsschäden an der Stadtbefestigung konnten 1651 abgeschlossen werden. 1652 wurde in der Schänke am Eckkamp Nr. 66 (einer an dieser Stelle angebrachten Gedenktafel zufolge) erstmals das Kartenspiel Sechsundsechzig gespielt, es ist daher auch unter dem Namen Paderbörnern bekannt.
1658 gründeten die Augustiner-Chorfrauen das Michaelskloster mit dem Gymnasium St. Michael Paderborn die älteste Mädchenschule in NRW. Von 1661 bis 1683 herrschte Bischof Ferdinand von Fürstenberg. 1661 begann der Bau der Franziskanerkirche, 1686 folgte die Michaelskirche.
Clemens August von Bayern regierte von 1719 bis 1761 als Fürstbischof. Im Siebenjährigen Krieg stellte er sich gegen Preußen. Der Krieg wurde für seine Besitzungen zu einer schweren Belastungsprobe, sodass sogar die Existenz des Hochstifts Paderborn auf dem Spiel stand.[18] Fürstbischof Wilhelm Anton von der Asseburg veranlasste 1769 die Gründung der Brandversicherungsgesellschaft in Paderborn. 1770 eröffnete er das erste Waisenhaus in Paderborn. Ab 1772 ließ er das „Paderbornische Intelligenzblatt“ auflegen. Nach der Aufhebung des Jesuitenordens 1773 reorganisierte er die Paderborner Universität, übernahm Gymnasium und Universität in seine unmittelbare Aufsicht und errichtete ein Jahr später zusätzliche Lehrstühle für Recht und französische Sprache. 1777 gründete er zur besseren Betreuung des künftigen Klerus das erste Paderborner Priesterseminar. Das 18. Jahrhundert war darüber hinaus durch die Bautätigkeit des Barockbaumeisters Franz Christoph Nagel geprägt.
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